Conferences

Az LC8 dinein könnyű lánc kölcsönhatási hálózatának feltérképezése bioinformatikai módszerekkel.

A fehérje-fehérje kölcsönhatások egy jelentős része a fehérjék rendezetlen részein található lineáris motívumok és hozzájuk specifikusan kapcsolódó globuláris domének között jön létre. Bár a lineáris motívumok által közvetített kölcsönhatások nagyon fontos szerepet játszanak számos biológiai folyamatban, az ilyen típusú kölcsönhatások nagy része még feltárásra vár. Egy speciális lineáris motívum kötő fehérje az LC8, ami egy erősen konzervált, kis intracelluláris homodimer fehérje. Eredetileg a dinein motor komplex egyik könnyű láncát írták le, aminek a szállítmányok közvetítésében van szerepe. Azonban több mint ötven ismert, nagyon különböző folyamatokban részt vevő kötőpartnere arra utal, hogy az LC8 dineintől független funkcióval is rendelkezik. Jelenleg az LC8-ra mint egy általános eukarióta csomóponti fehérjére tekintenek, amelynek fő feladata különböző fehérjék oligomerizációjának elősegítése. A munkánk során az LC8 kölcsönhatási hálózatát vizsgáltuk bioinformatikai módszerekkel. Ehhez összegyűjtöttünk ismert LC8 kötő partnereket, irodalmi adatok illetve fehérje kölcsönhatási adatbázisok felhasználásával. A kötőrégiók szekvenciái alapján létrehoztunk egy pozíció specifikus pontozó mátrixot, illetve meghatároztuk az ismert partnerekre jellemző szekvenciális tulajdonságokat. Ezek alapján kidolgoztunk egy szűrési kritérium rendszert, amelynek révén további potenciális LC8 kötőpartnert azonosítottunk a humán proteomban. A lehetséges partnerek azonosításában rendkívül hasznosnak bizonyult egy általunk kidolgozott új szekvencia összehasonlító eljárás, amely lehetővé tette a motívumok evolúciós történetének pontosabb feltárását. A kidolgozott bioinformatikai eljárással új motívum osztályokat, ismert partnereken belül új kötőrégiókat, illetve további partnereket azonosítottunk. A meghatározott kötőpartnerek egy kis részét kísérletes vizsgálatoknak vetettük alá, amellyel igazoltuk, hogy a módszer valóban képes új kötőpartnereket azonosítani. Vizsgálataink nemcsak az LC8 fehérje kölcsönhatási hálózatának illetve sejten belül funkciójának jobb megértését segíthetik elő, hanem alkalmazhatóak egyéb lineáris motívum kötő domének esetén is.

Szaglás és tumorellenes gyógyszerek interakcióinak predikciója: tapasztalatok két DREAM Challenge-ről

A DREAM Challenge-ek a rendszerbiológia és transzlációs medicina területén kiírt versenyek, ahol a résztvevők különböző biológiai problémákra dolgoznak ki modelleket, melyeket a szervezők a versenyzők számára ismeretlen adatsorokon validálnak. A DREAM Olfaction Predicting Challenge során a Rockefeller University Smell Study még nem publikált kísérletsorozatának eredményeit felhasználva kellett olyan modellt kidolgozni, mely a molekuláris struktúra alapján prediktálja szaganyagok illatát. A kísérletek során 49 kísérleti alany szagolt meg 476 illatanyagot, 2 különböző koncentrációban, majd ezek intenzitását, kellemességét és 19 egyéb minőségi tulajdonságát osztályozta. A versenyzők rendelkezésére állt a 476 illatanyag kémiai struktúrája, az ezekből számított un. Dragon deszkriptorok (4780, a molekula szerkezetét jellemző paraméter) illetve 338 illatanyag esetén a kísérleti eredmények. A versenyzők feladata ezen adatok alapján olyan modellek létrehozása volt, melyek egyéni illetve populációs átlag szinten prediktálják az illat erősségét és minőségét a molekuláris struktúra alapján. A DREAM Challenge szervezői a további 138 szaganyagon tesztéltek a modelleket, és választották ki a legjobban teljesítőeket. Munkacsoportunk a Dragon deszkriptorok mellett az un. Morgan fingerprint-ek közötti hasonlóságot felhasználva dolgozott ki egy többszörös lineáris regresszió alapú modellt, amivel a szaganyagok intenzitását 0.71/0.53 (populációs/egyéni predikció), kellemességét 0.58/0.34, a további minőségi tulajdonságokat átlagosan 0.53/0.21 korrelációval prediktáltuk. Ezzel munkacsoportunk az egyéni predikcióban 2/18, a populációs predikcióban 7/19 helyezést ért el. Az AstraZeneca-Sanger Drug Combination Prediction DREAM Challenge során tumerellenes szerek kombinációjának szinergizmusát kellett prediktálni. A vizsgálathoz az Astra-Zeneca 118 szer és 85 sejtvonal összes kombinációja közül megvizsgát 11500-at, és az adatok egy részéből kellett prediktálni más drogpár-sejtvonal kombinációk esetén az egyes drogok szinergizmusát. A predikciókhoz expressziós, metilációs, kópiaszám, szövettípus, monoterápia adatokat, az alkalmazott drogok célpontját és a drogok molekuláris struktúráját, valamint egyéb irodalmi adatokat használhattak a versenyzők. A munkacsoportunk által (nemzetközi kollaborációban) kidolgozott “regressziós fa” alapú modell a megadott adatokon kívül a befolyásolt jelátviteli útvonalakra vonatkozó információkat használt fel. Mindhárom meghirdetett kérdéskörben a csapatunk második helyezést ért el.

Fenomika: élet a pixelek mögött. Sejtek fenotípusos elemzése nagy áteresztőképességű mikroszkópia segítségével

A BIOMAG (Biological Image Analysis and Machine Learning) kutatócsoport biológiai problémák megoldására fejleszt számítógépes algoritmusokat. Kutatásunkat a számítástudomány, az agykutatás, rákkutatás és az omikák határterületére fókuszáljuk – mindezt kísérleti laboratóriumi, fénymikroszkópos, számítógépes képfeldolgozási, és gépi tanulási módszerek kombinációjának segítségével. Olyan interdiszciplináris projekteken dolgozunk, melyeknek célja sejtvonalak, primer emberi minták és szövetmetszetek sejtjeinek automatikus felismerése és azok morfológiájának leírása. Ennek megvalósítása érdekében, 2 és 3D mikroszkópiát új generációs képelemző és mesterséges intelligenciából származó módszerekkel kombináljuk. Projectjeink során baktériumokról, vírusokkal fertőzött sejtvonalakról, daganatos metszetekről, egér, patkány és emberi agyszeletekről készült gyakran 1.000-1.000.000 mikroszkópos képen 2 és 3D képszegmentálást végezünk, rekonstruáljuk az egyes sejteket illetve azok sejtalkotóinak struktúráját. Aktív regressziós és klasszifikációs gépi tanulási módszereink segítségével automatikusan azonosítjuk a sejtek fenotípusát. Speciális fenotípus osztályból származó egyes sejteken (1) célzott nagy felbontású mikroszkópos és elektrofiziológiai felvételeket készítünk, (2) omikai analízist végzünk, és (3) populáció szintű jellemzőket azonosítunk. A képi, molekuláris, omikai, és populáció szintű méréseinket a páciensek klinikai adataival kombinálva a jövőben lehetőségünk nyílik a páciensek közötti hasonlóságok elemzésére és ezen eredmények felhasználására a személyre szabott gyógyszertervezésben, vagy korai diagnosztikában.