Conferences

2020. november 25.

Letölthető program pdf formátumban

1. szekció

2. szekció - Fiatal Kutatók előadásai

3. szekcio - Fiatal Kutatók előadásai Elnök: Dosztányi Zsuzsanna

13:00 - 13:15: A CFTR NBD1 mechanikai letekeredésének jellemzése számításos és kísérleti módszerek felhasználásával

    Farkas Bianka (Semmelweis Egyetem, Biofizikai és Sugárbiológiai Intézet)

Részletek

A CFTR NBD1 mechanikai letekeredésének jellemzése számításos és kísérleti módszerek felhasználásával

×

• Kivonat
• Videó

A CFTR NBD1 mechanikai letekeredésének jellemzése számításos és kísérleti módszerek felhasználásával

A cisztás fibrózis (CF) egy súlyos lefolyású genetikai betegség, ami az ABC membránfehérje családba tartozó CFTR klorid csatorna génjében bekövetkező mutációkra vezethető vissza. Számos mutáció érinti a fehérje első nukleotid kötő doménjét (NBD1), beleértve a leggyakoribbat, az 508-as fenilalanin delécióját (F508del). Ez a mutáció a fehérje érése során rossz irányba tereli az NBD1 hajtogatódását lebontásra ítélve a fehérjét.

A mutáns CFTR feltekeredését segítő vegyületek fejlesztéséhez a domén hajtogatódásának részletes ismerete szükséges. Ehhez az NBD1 mechanikai letekeredését vizsgáltuk molekula dinamika (MD) szimulációk, valamint egyedi molekula erőspektroszkópiai kísérletek kombinációjával. Irányított MD szimulációkat végeztünk az NBD1-gyel állandó sebességű húzó erőt alkalmazva és jellemeztük a domén letekeredését. Tanulmányoztuk az intermedier szerkezeteket, majd megvizsgáltuk az F508del mutáció letekeredésre gyakorolt hatását. A számításos eredmények validálására atomerő mikroszkóppal végeztük el az NBD1 mechanikai kigombolyítását.

Az alkalmazott módszerek segítségével több alternatív letekeredési útvonalat figyeltünk meg. Az F508del mutáció megváltoztatta az útvonalak arányát, felgyorsította egyes másodlagos szerkezeti elemek leválását és akadályozta a kitekeredés végső szakaszában a vad típus esetében megfigyelt non-natív kontaktusok kialakulását. Eredményeink azt mutatják, hogy az F508del negatívan befolyásolja az NBD1 két aldoménje közti allosztérikus kommunikációt, s a két aldomén határa gyógyszercélpontként szolgálhat.

Támogatás: NKFI-127961 (2018-2022), CFF HEGEDU2010.

13:15 - 13:30: A somatostatin 4-es receptor és az endogén ligandum-komplex szerkezetének előállítása

    Börzsei Rita (Pécsi Tudományegyetem, Gyógyszerésztudományi Kar, Gyógyszerhatástani Tanszék)

Részletek

A somatostatin 4-es receptor és az endogén ligandum-komplex szerkezetének előállítása

×

• Kivonat
• Videó

A somatostatin 4-es receptor és az endogén ligandum-komplex szerkezetének előállítása

A somatostatin endogén ciklikus neuropeptid, mely a kapszaicin-érzékeny szenzoros neuronokból felszabadulva, a test távolabbi pontjain, egyéb endokrin hatások nélkül, fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő folyamatokat indukál az öt somatostatin receptor (sst1-5) altípus közül az sst4-en keresztül. Az sst4 ígéretes gyógyszercélpont új típusú fájdalomcsillapító- és gyulladáscsökkentő szerek fejlesztésekor, kiemelten a neuropátiás fájdalom terápiájában, ami megoldatlan, nagy populációt érintő probléma. A natív somatostatin terápiás felhasználása rövid plazmafelezési ideje valamint endokrin és anyagcsere hatásai miatt problémás, így nem-peptid jellegű, altípus-szelektív analógok fejlesztése szükséges.

Annak ellenére, hogy számos somatostatin-analóg van a piacon és jelenleg is intenzíven fejlesztik az újabb szereket, az sst4 molekuláris szerkezete és a ligandumok pontos kötőhelye nem ismert, mely kulcsfontosságú lehet szelektív és potens gyógyszerjelölt molekulák fejlesztésekor.

Jelenleg a krisztallográfiás szerkezeti modellek között nem található meg az sst4 atomi felbontású strukturája, ezért kutatócsoportunk célja ennek megalkotása, az endogén ligand kötőhelyének, és kötési módjának azonosítása, valamint a célpont-ligandum komplexek segítségével a kötődési mechanizmusok vizsgálata. Munkánk során homológiamodellezési, molekulamechanikai és molekuladinamikai eljárásokat alkalmazunk.

Köszönetnyilvánítás: Eredményeinket az alábbi támogatások felhasználásával értük el és ezért köszönetet mondunk a következő szervezeteknek: Nemzeti Kutatási, Fejlesztési és Innovációs Hivatal (K123836), 2017-1.2.1-NKP-2017-00002 (NAP-2; Chronic Pain Research Group), EFOP-3.6.1.-16-2016-0004, GINOP 2.3.2-15-2016-00050 “PEPSYS” és PTE ÁOK-KA No:2019/KA-2019-31 . A munka a Magyar Tudományos Akadémia Bolyai János kutatási ösztöndíja támogatásával készült el. Megköszönjük a Kormányzati Informatikai Fejlesztési Ügynökségnek (KIFÜ) a szuperszámítógépes infrastruktúrához való hozzáférést. Az innovációs és technológiai minisztérium ÚNKP-20-3-I és 20-5 kódszámú Új Nemzeti Kiválóság Programjának a Nemzeti Kutatási, Fejlesztési és Innovációs Alapból finanszírozott szakmai támogatásával készült.

13:30 - 13:45: A TRPA1 receptor ligandumokkal alkotott komplexeinek számítógépes vizsgálata

    Zsidó Balázs (Pécsi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar, Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet, Farmakoinformatikai Tanszék)

Részletek

A TRPA1 receptor ligandumokkal alkotott komplexeinek számítógépes vizsgálata

×

• Kivonat
• Videó

A TRPA1 receptor ligandumokkal alkotott komplexeinek számítógépes vizsgálata

Bevezetés: A transient receptor potential channel subfamily A member 1 (TRPA1) receptor egy Ca2+-ion szelektív kation csatorna. A TRPA1 receptor nociceptív neuronokban található, a környezeti irritánsok érzékelésére szolgál. Gyulladásos fájdalommal járó betegségekben validált gyógyszer-célpont.

Célkizűtés: Jelen tanulmányban a TRPA1 receptor, és gyógyszermolekulákkal alkotott komplexeinek a vizsgálatát végezzük. A gyógyszerkötés helyének és pontos mechanizmusának ismerete kiemelt fontosságú a gyógyszertervezéshez. Munkánk során ennek szerkezeti alapjait kívánjuk vizsgálni.

Módszerek: Molekulamechanikai, molekuláris dokkolási eljárással vizsgáljuk a TRPA1 receptor- gyógyszermolekula kötődés mechanizmusát, részben már meglévő komplexek reprodukálásával, részben új gyógyszerjelöltek kötődési pozíciójának újonnan történő meghatározásával.

Eredmények: A dimetil-triszulfid molekula kötési pozícióját és kötési szabadenergiáját számoltuk a TRPA1 receptorra. Majd ezeket hasonlítottuk már kísérletesen meghatározott komplexek kötési pozíciójához és más kutatócsoportok által számolt kötési szabadenergiákhoz.

Következtetések: A TRP receptorcsalád népszerű gyógyszercélpontnak számít, számos kutatócsoport foglalkozik a kutatásával, azonban számítógépes számolási módszerekkel kevesebben. A kutatásunkkal a rendelkezésre álló számolt szerkezeti ismeretekkel bővítjük a gyógyszertervezéshez szükséges szerkezeti alapokat.

Köszönetnyilvánítás: Eredményeinket az alábbi támogatások felhasználásával értük el és ezért köszönetet mondunk a következő szervezeteknek: Nemzeti Kutatási, Fejlesztési és Innovációs Hivatal (K123836), 2017-1.2.1-NKP-2017-00002 (NAP-2; Chronic Pain Research Group), EFOP-3.6.1.-16-2016-0004 and GINOP 2.3.2-15-2016-00050 “PEPSYS”. A munka a Magyar Tudományos Akadémia Bolyai János kutatási ösztöndíja támogatásával készült el. Megköszönjük a Kormányzati Informatikai Fejlesztési Ügynökségnek (KIFÜ) a szuperszámítógépes infrastruktúrához való hozzáférést. Az innovációs és technológiai minisztérium ÚNKP-20-3-I és 20-5 kódszámú Új Nemzeti Kiválóság Programjának a Nemzeti Kutatási, Fejlesztési és Innovációs Alapból finanszírozott szakmai támogatásával készült.

13:45 - 14:00: MemMoRF: Lipid kettősréteghez kötődő rendezetlen fehérjerégiók adatbázisa

    Csizmadia Georgina (Semmelweis Egyetem, Biofizikai és Sugárbiológiai Intézet)

Részletek

MemMoRF: Lipid kettősréteghez kötődő rendezetlen fehérjerégiók adatbázisa

×

• Kivonat
• Videó

MemMoRF: Lipid kettősréteghez kötődő rendezetlen fehérjerégiók adatbázisa

A fehérje-lipid membrán interakciók számos sejten belüli folyamatban játszanak fontos szerepet. Ezek az interakciók történhetnek rendezetlen fehérjerégiókon keresztül is, mivel ezek nem csak fehérjékkel, hanem lipidekkel is képesek specifikus és reverzibilis kölcsönhatás kialakítására. Sok esetben ez a kölcsönhatás a rendezetlen régió rendeződésével jár, ezért a membránhoz kötődő rendezetlen régiókat a fehérje-fehérje kölcsönhatásokban szerepet játszó szerkezeti motívumok (Molecular Recognition Features, MoRFs) analógiájára MemMoRF-nak neveztük el. Mivel a MemMoRF-ok kísérletes detektálása és számításos leírása kihívást jelent, és az irodalom csak elszórtan tartalmaz információt ezekről a régiókról, ezért a fehérje-membrán kölcsönhatások vizsgálatának előmozdítására létrehoztunk egy olyan átfogó adatbázist, amely manuálisan gyűjtött és kísérletesen validált MemMoRF-okat tartalmaz. A gyűjtött MemMoRF-ok dinamikájának jellemzésére másodlagos szerkezeti populációt és flexibilitást számoltunk a publikus kémiai eltolódás adatokból. Az adatbázis tartalmazza még a MemMoRF kategorizálásához használt referenciákat és azokból mondatokat, valamint működéssel és betegséggel kapcsolatos információkat.

A MemMoRF adatbázis (​https://memmorf.hegelab.org​) átfogó információt biztosít a transzmembrán és membrán asszociált fehérjékben található rendezetlen régiók vizsgálatához.

Támogatások: NKFIH 127961; Innovációs és Technológiai Minisztérium; Semmelweis Egyetem; EFOP-3.6.3-VEKOP-16- 2017-00009.

14:00 - 14:15: TFLink, egy átfogó transzkripciós faktor - target gén adatbázis

    Liska Orsolya (Szegedi Biológiai Kutatóközpont, Biokémiai Intézet, Szintetikus és Rendszerbiológiai Egység)

Részletek

TFLink, egy átfogó transzkripciós faktor - target gén adatbázis

×

• Kivonat
• Videó

TFLink, egy átfogó transzkripciós faktor - target gén adatbázis

A TFLink egy, az eukarióta transzkripciós regulációs hálózatot tartalmazó átfogó adatbázis, amely tíz különböző adatbázisból összegyűjtött, kísérletesen igazolt információkat tartalmaz az ember és hat modell organizmus (egér, patkány, zebrahal, ecetmuslica, sörélesztő és C. elegans fonálféreg) transzkripciós faktor – célgén interakcióiról. Ezek mellett megtalálható benne a transzkripciós kötőhelyek szekvenciája és genomi elhelyezkedése. Az adatbázis összesen megközelítőleg 4 400 transzkripciós faktort, 145 000 célgént, 10 000 000 kötőhelyet és 14 000 000 transzkripciós faktor – célgén interakciót tartalmaz. A TFLink egy helyen biztosít hozzáférést a jó minőségű és egységes transzkripciós regulációs adatokhoz, ezzel elősegítve a rendszer- és hálózati biológiai, valamint a komparatív regulációs kutatásokat. Az adatbázis ingyenes, online böngésző felülettel rendelkezik és le is tölthető, ezért hasznos lehet mind a kísérletes, mind a bioinformatika hátterű felhasználók számára.

14:15 - 14:30: In silico módszerek alkalmazása a SARS-CoV-2 koronavírus fő proteáz (3CLpro) gazdasejt szubsztrátjainak azonosítására

    Miczi Márió (Debreceni Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, Biokémiai és Molekuláris Biológiai Intézet )

Részletek

In silico módszerek alkalmazása a SARS-CoV-2 koronavírus fő proteáz (3CLpro) gazdasejt szubsztrátjainak azonosítására

×

• Kivonat

In silico módszerek alkalmazása a SARS-CoV-2 koronavírus fő proteáz (3CLpro) gazdasejt szubsztrátjainak azonosítására

A súlyos akut légúti tünetegyüttest okozó koronavírus 2 (SARSCoV-2) által okozott koronavírus-betegség 2019 (COVID-19) globális méretű pandémia, mely a XXI. század egyik legjelentősebb egészségügyi problémája. A vírusfertőzés számos szövet és szerv működését befolyásolja, melynek molekuláris háttere csak részben ismert. Ezek megértéséhez jelentősen hozzájárulhat a fehérjék közti kölcsönhatások megismerése, beleértve a fertőzött sejt fehérjéinek a SARS-CoV-2 fő proteáz (3CLpro) általi proteolízisét is, melyről kevés információ áll rendelkezésre a szakirodalomban. Célul tűztük ki a 3CLpro lehetséges humán target fehérje szubsztrátjainak azonosítását in silico módszerekkel, valamint a célpontok hasításának megerősítését in vitro.

A vizsgálatok során BLAST analízis segítségével azonosítottunk olyan rövid homológ gazda-patogén fehérje szekvenciákat (SSHHPS), melyek a virális poliproteinben és a gazdasejt fehérjékben egyaránt jelen vannak, emellett a 3CLpro hasítóhelyek jóslására a NetCorona 1.0 web szervert is alkalmaztuk. Több lehetséges target közül a humán CTBP1 fehérjét azonosítottuk, mint szubsztrátot, a jósolt pozícióban történő processzálását a rekombináns fehérje, valamint a feltételezett hasítóhelyet tartalmazó His6-MBP-mEYFP fehérje szubsztrát in vitro hasításával egyaránt igazoltuk. Eredményeink alapján a szekvencia-alapú módszerek mellett szükséges a target fehérjék szerkezeti sajátságainak vizsgálata is, mely tovább növelheti a jóslások megbízhatóságát, amelyek jelentősek lehetnek a SARS-CoV-2 3CLpro gazdasejt szubsztrátjainak azonosításában, ezáltal a vírus replikációs ciklusának és patogenezisének jobb megértésében.

14:30 - 14:45: Metilációs hálózatok hierarchikus és kontroll tulajdonságai

    Palla Gergely (MTA-ELTE Statisztikus és Biológiai Fizika Kutatócsoport)

Részletek

Metilációs hálózatok hierarchikus és kontroll tulajdonságai

×

• Kivonat
• Videó

Metilációs hálózatok hierarchikus és kontroll tulajdonságai

Az emberiség ősi vágya az öregedés megértése, lassítása, vagy akár megállítása és visszafordítása. A kapcsolódó tanulmányokból hamar kiderült, hogy bizonyos biomarkerek meglehetősen pontosan tudják becsülni a betegek életkorát, illetve bizonyos szövetek esetén azok funkcionális képességeit. Az öregedés egyik jól ismert biomarkere a DNS-metiláció, és az ezen alapuló életkorjósló módszerek egyik prominens példája a Horvath's clock, mely viszonylag pontosan képes a kronológiai életkort becsülni több szövettípusban. A jelen kutatás a Horvath's clock-ban szereplő 353 CpG-pozíció közötti hálózatot térképezi fel regularizált regresszió alkalmazásával. Elemzésünk szerint ennek a hálózatnak a felépítése sokkal hierarchikusabb mint amire a konfigurációs véletlengráf-modell alapján feltett sokaság alapján számíthatnák. Ezen felül eredményeink szerint a hierarchia tetején lévő csúcsoknak többnyire átlagosnál magasabb a kontrollcentralitása is. A hálózati struktúra mellett megvizsgáltuk azt is, hogy a metilációs szintek perturbációja hogyan változtatná meg a becsült biológiai életkort. Amikor a perturbáció hálózati terjedését is figyelembe vesszük, a hierarchia felső szintjein lévő CpG-k metilációjának egységnyi változtatásával nagyobb eltérést lehet indukálni a becsült életkorban mint általában.

14:45 - 15:00: Egér öregedés és megfiatalodás mérése epigenetikai órákkal

    Kerepesi Csaba (Brigham and Women's Hospital and Harvard Medical School, Boston, USA)

Részletek

Egér öregedés és megfiatalodás mérése epigenetikai órákkal

×

• Kivonat
• Videó

Egér öregedés és megfiatalodás mérése epigenetikai órákkal

A Horvath epigenetikai óra az elmúlt években demonstrálta, hogy az epigenetikai órák képesek az emberi öregedés (legalább valamely aspektusainak) mérésére. Mi gépi tanulás segítségével kifejlesztettünk egy epigenetikai órát, amely képes prediktálni egerek életkorát különböző szövetből származó riboszómális DNS metiláció alapján. A riboszómális DNS nagy kópiaszámban fordul elő a genomban, amely lehetővé teszi az epigenetiai óra alkalmazását kis lefedettségű teljes genom szekvenálási adatokon, ráadásul tetszőleges szövetben. Az epigenetikai órát alkalmaztuk különböző öregedés-lassító vagy megfiatalító kezelések hatásának kiértékelésére továbbá feltártunk egy természetes megfiatalodási esemény.

15:00 - 15:10: Szünet

    

4. szekció